迈华替尼组合物、相关化合物及其制备方法和用途技术

迈华替尼结成物、在四周复合物及其配制品方式和敷用药。所述迈华替尼结成物遏制式(I)所示的迈华替尼和正态化百分使满意为%以下且不为零的式(II)所示的复合物;可用于医生或保卫与eGFR和H相关性的杂多的标示。,毒性反功能力入射低。所述式(II)复合物可作为迈华替尼中相关性要紧的规范品,用于迈华替尼生药或预备素养把持中。

【技术实现进展总结】
迈华替尼结成物、在四周复合物及其配制品方式和敷用药
本取得显然权关涉迈华替尼结成物、在四周复合物及其配制品方式和敷用药。
技术引见
迈华替尼(Mefatinib),它的物质的化学组成专门名称是:2-丁醛氨基的群,N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基的]-7-二氟含甲基的氧基]-6-间二氮萘基]-4-(二含甲基的氨基的)-(2E)-二马来人的酸盐;建筑物式:;式量:,建筑物如次:显然著作CN102838550A在上的了下式所示的喹唑啉带壳巴豆基复合物(迈华替尼渐渐离开碱),该复合物是一种抱负的高机能双不可医治的复合物。,功能于使分裂外皮生长因子接收器细胞的ATP与外皮生长因子接收器细胞的竞争组合艺术品,支配致活酶触发和磷酸化,并封EGFR酪氨酸致活酶ATP组合艺术品位点这样到达种特点支配EGFR的物镜。该复合物可用于医生或保卫与,包孕但不限于乳腺癌、恶性卵巢瘤、胃肠癌、食管癌、肺癌、头割颈杀死鳞癌、胰腺癌、外皮鳞状细胞癌、前列腺癌、胶质瘤、鼻咽癌等恶性肿瘤。前述的显然著作CN102838550A实现例1在上的了分解迈华替尼渐渐离开碱的方式,详细经过以下分解频道购置物:CN105859641采取CN102838550A中所制得的迈华替尼渐渐离开碱,制慢着迈华替尼结晶。在前述的频道中,从复合物2到迈华替尼渐渐离开碱的总防波堤退位仅有37%摆布。式1B的配制品,主要销售和销售不溶于无机说明,一直发生悬社会地位,违背反功能力屏幕。从复合物1到迈华替尼渐渐离开碱的反功能力为无水反功能力,转变率不料38%摆布。。并且,复合物1不克不及最后阶段或完毕转变。,粗品纯正以内70%,很多杂质,销售相关性要紧是最后阶段或完毕的,所得迈华替尼渐渐离开碱粗夸张的行动或形象油性要紧难以定位焊接,不得不用柱层析法升华,批出席者低,仅符合的10g比例。整个说起,这种方式的退位很低、很难污染、本钱高,批出席者低。因而,分解学术语和所得销售不方便大批制成品。。显然著作CN104151359A在上的了迈华替尼渐渐离开碱(即下述分解频道达到目标式A10复合物)的独一种分解频道,详细如次:分解频道具有以下优点:在从A配制品A10E的进展中,反功能力完毕后添加本来的的说明,它能使销售沉淀。,照料处置,纯正高;在从A10预备A10的进展中,无机/水相反功能力,反功能力完毕后,加水会使销售沉淀。,照料处置,纯正高,粗品使满意96%再,放弃方法100%。从A9到A10的反功能力总退位大于60%。。本学术语抓住的销售不喜欢用柱色谱法升华。,符合的广泛的工业销售。
在四周技术实现的深思
如上所述,CN102838550A中在上的的迈华替尼渐渐离开体夸张的行动或形象及其分解学术语不方便大尺度大批制成品。显然权人采取显然发稿CN104151359A。、采取适合于大规模I的分解学术语制成品的销售A10,二马来人的酸盐的配制品,经学术语受优先偿还的利益法,抓住了高纯正的二马来人的酸盐。。大规模制成品,夸张的行动或形象退位、素养不变。早已,仔细思索瞥见,由显然著作CN104151359A的分解频道制得的A10中所含的相关性要紧,在不同。最最在CN104151359的A10中,含大批顺式同分异构体,配制品的二马来人的酸盐中输入顺式同分异构体的二马来人的酸盐,式(II)所示复合物。额外的的仔细思索瞥见,相对于迈华替尼说起,式(二)复合物对法线细胞有明显支配功能。,发生激烈的毒性和副功能,对癌细胞的支配功能较弱。。因而,把持准则(II)复合物在销售达到目标使满意,它具有非常重要的意思。本取得显然权人经过将该分解学术语所得夸张的行动或形象达到目标式(II)复合物使满意把持在指定徘徊,失效毒性和副功能,使所得迈华替尼结成物的毒副功能发生可接受的缓缓地变化或发展徘徊,因而,取得显然权早已最后阶段。因此,第单独军事]野战的,粮食一种迈华替尼结成物,其特点信赖,所述结成物遏制式(I)所示的迈华替尼和正态化百分使满意为1%以下且不为零的式(II)所示的复合物,可选地,所述迈华替尼结成物西式(II)所示的复合物的正态化百分使满意为%以下,可选以内%,可选以内%,可选以内%,可选以内%。可选地,制成品本钱和现实需求的思索,前述的迈华替尼结成物西式(II)所示的复合物的正态化百分使满意可认为%再,可选超越%,可选超越%。可选地,所述的迈华替尼结成物中,式(I)所示的迈华替尼的正态化百分使满意为%再,最适宜条件选择超越,更最适宜条件选择超越,更最适宜条件选择超越,更最适宜条件选择超越。次要的个军事]野战的,粮食前述的迈华替尼结成物的配制品方式,其包孕:(1)参照显然CN10在上的的方式配制品A10;A10的配制品方式应用以下分解频道,前述的建筑物式达到目标每一R独立于每一O为C1-6烷基的。,最好是含甲基的或乙撑,最好是乙基。在A9压气机的预备进展中,催化下A8复合物与氢的反功能力。所述触媒剂可以是现场经用的氢化触媒剂。,比如,Renee Nickel、铂、钯、铑等。,最适宜条件雷尼镍催化。卤砂存鄙人的最适宜条件反功能力,A8复合物与卤砂的最适宜条件素养比为1-20。,最好是8-12:1,更受优先偿还的利益为10:1。受优先偿还的利益地,反功能力说明选自N,N’-二含甲基的甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、四氢呋喃与木醇混合说明;受优先偿还的利益为四氢呋喃与木醇混合说明,更受优先偿还的利益为四氢呋喃与木醇形成大块比为3-8:1的混合说明,四氢呋喃与木醇形成大块比r混合说明的受优先偿还的利益法。受优先偿还的利益法后的A9复合物在宇宙空间间干亢,直到其水分到达。受优先偿还的利益地,将A8复合物接合处到反功能力釜中,在反功能力器中接合处四氢呋喃和木醇的混合说明。,搅拌答案,添加雷尼镍和卤砂,升温,氮被氢带,绝热搅拌反功能力。反功能力完毕后,过滤,筛选用浸润盐水洗濯两遍。,本来的量的四氢呋喃的再萃取,无机层合旋转干亢剂,宇宙空间干亢至湿度以内%。在预备A10E装配时,复合物A9和二烷基的汽水醋酸,N’-羰基二咪唑(CDI)存鄙人的反功能力。最适宜条件N,N’-羰基二咪唑(CDI)和二烷基的磷醋酸的剂量各自均为A9复合物的倍相当的再3相当的以下,将它们达到目标每单独受优先偿还的利益法为相等的的,最好是每单独都是相等的值的2倍。受优先偿还的利益地,选择反功能力说明为四氢呋喃。、甲苯、二氧六环、DMF、二氯甲烷等,四氢呋喃的受优先偿还的利益。四氢呋喃反功能力夸张的行动或形象的受优先偿还的利益法选择、含甲基的叔丁基醚、含甲基的叔丁基醚 四氢呋喃、DMF+水、二氧六环、醋酸乙酯、用二氯甲烷或含酒精的饮料洗濯黏浆状物质。四氢呋喃的最适宜条件敷用药、含甲基的叔丁基醚、含甲基的叔丁基醚 四氢呋喃、DMF 空军大队冲洗。最适宜条件反功能力高烧为室温至50。。受优先偿还的利益地,向反功能力器中添加CDI,添加THF,搅拌温暖的。在本来的量的TH中答案磷酸二乙酯,掉进反功能力堆,混合料搅拌,备用。在THF中答案A9,升温,将混录滴入A的THF酒中。,使滴下的东西后绝热搅拌反功能力。反功能力完毕后,含甲基的叔丁基醚在反功能力系统达到目标添加,搅拌。过滤,滤饼用中MTBE:THF=1:(w/w)混合浆洗涤,再次用水冲洗,过后应用本来的音量的MTBE:THF=1:(w/w)混合浆洗涤。宇宙空间干亢。在预备A10压气经营期,二甲氨基的乙醛二烷基的醇转变为,N-二含甲基的氨基的乙醛,过后在碱的存鄙人反功能力。碱最好选自火碱。、苛性钾、乙醇钠、烃氧基钾,叔丁乙醇钠的最适宜条件选择。叔丁乙醇钠的最适宜条件选择的剂量为A10E的10倍相当的再15相当的以下,最适宜条件10倍相当的。二甲氨基的乙醛二含酒精的饮料的最适宜条件剂量大于2 tim。,最适宜条件4倍相当的。技术高科技电网络的优秀的反功能力高烧发稿

【技术支持点】
1.一种迈华替尼结成物,其特点信赖,所述结成物遏制式(I)所示的迈华替尼和正态化百分使满意为1%以下且不为零的式(II)所示的复合物,

【技术特点总结】
1.一种迈华替尼结成物,其特点信赖,所述结成物遏制式(I)所示的迈华替尼和正态化百分使满意为1%以下且不为零的式(II)所示的复合物,可选地,所述迈华替尼结成物西式(II)所示的复合物的正态化百分使满意为%以下,可选以内%,可选以内%,可选以内%,可选以内%。2.基本原则利益要价1所述的迈华替尼结成物,在家所述迈华替尼结成物西式(II)所示的复合物的正态化百分使满意为%再,可选超越%,可选超越%。3.基本原则利益要价1或2所述的迈华替尼结成物,其西式(I)所示的迈华替尼的正态化百分使满意为%再,最适宜条件选择超越,更最适宜条件选择超越,更最适宜条件选择超越,更最适宜条件选择超越。4.利益要价1-3任一项所述的迈华替尼结成物的配制品方式,其包孕:(1)预备A10,应用以下分解频道,前述的建筑物式达到目标每一R独立于每一O为C1-6烷基的。,最好是含甲基的或乙撑,最好是乙基,在A9压气机的预备进展中,催化下A8复合物与氢的反功能力;在预备A10E装配时,复合物A9和二烷基的汽水醋酸,N’-羰基二咪唑(CDI)存鄙人的反功能力;在预备A10压气经营期,二甲氨基的乙醛二烷基的醇转变为,N-二含甲基的氨基的乙醛,过后在碱的存鄙人反功能力;(2)二马来人的酸盐的配制品;A10复合物与马来人的酸盐在说明达到目标反功能力,制得二马来人的酸盐夸张的行动或形象,所述说明为醋酸乙酯与水的混合说明,在家水与醋酸乙酯的素养比为1-4:20,受优先偿还的利益为1:10;每素养份A10复合物应用1-4素养份水,两使分裂水的最适宜条件选择;任选地,还包孕(3)重结晶作用进展;…

【取得显然权属性】
技术研究与开发全体职员:陆玉斌,黄雪惠,金燕芬,尹建明,李邦良,
敷用(显然权)人:杭州华东医药集团新药仔细思索所,
典型:设计
全国范围的省市:浙江,33

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